此干細胞非彼干細胞，一文說清腫瘤干細胞由來和臨床價值
原標題：此干細胞非彼干細胞，一文說清腫瘤干細胞由來和臨床價值
根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球最新癌癥負擔數據，中國的腫瘤新發病例和死亡人數全球第一，是名副其實的“癌癥大國”。
2020年中國新發癌癥病例457萬例，其中男性248萬例，女性209萬例，2020年中國癌癥死亡病例300萬例，其中男性182萬例，女性118萬例。
2020年各國癌癥新發病例數，中國457萬，居全球第一
2020年全球癌癥死亡病例996萬例，其中中國癌癥死亡人數300萬，占癌癥死亡總人數30%，癌癥死亡人數位居全球第一。
根據中國國家腫瘤中心的數據，目前我國每年惡性腫瘤所致的醫療花費超過2200億。中國的腫瘤患者數量將在未來的30-40年持續增長，到2050年的時候，我國每年新增的腫瘤患者將達到800萬人。
癌癥是嚴重威脅人類生命的惡性疾病，其預防和治療一直是臨床面臨的巨大挑戰。在腫瘤中，就有這樣一個干細胞樣細胞亞群，稱為腫瘤干細胞CSCs，它具有干細胞和癌細胞的特征。除了自我更新和分化能力，當移植到新的宿主中時，腫瘤干細胞具有接種腫瘤的能力。
腫瘤是在具有無限增殖和自我更新潛能的腫瘤干細胞的驅動下發生的
現在大家認為腫瘤干細胞是引起腫瘤放化療耐藥、復發和轉移的根源。靶向腫瘤干細胞的治療被認為是一種最有效最有前景的抗癌策略。
腫瘤干細胞的研究史：
腫瘤干細胞的第一個現代證據來自于1994年對人類急性髓細胞白血病的研究(Lapidot等，如下圖)，Lapidot認為白血病克隆可能由罕見的干細胞群維持，作者通過移植到嚴重聯合免疫缺陷(SCID)小鼠中，鑒定出一種AML起始細胞，這些細胞歸巢到骨髓中，并在體內廣泛增殖，導致與原始患者相似的播散模式和白血病細胞形態。
2001年，斯坦福大學的Reya教授在Nature上發文提出當代腫瘤干細胞學說，并認為如果治療能靶向殺傷腫瘤干細胞，那么就能縮小腫瘤，如果僅僅殺死腫瘤細胞，則很快就腫瘤復發。
2003年后，科學家相繼從骨髓瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌等多種類型腫瘤組織中成功分離、提取和鑒定岀腫瘤干細胞。Clarke從乳腺癌中分離出乳腺癌干細胞;Arthur從腦癌中分離岀腦腫瘤干細胞；Kim從支氣管和肺泡交界處分離出肺癌干細胞；Lowes和Hsia在乙肝、丙肝、酒精肝中觀察到肝癌干細胞的存在。以上實驗不僅為腫瘤干細胞的存在提供了直接證據，而且結果顯示，腫瘤干細胞的表達水平越高.病情就越嚴重，惡化進程就越快，預后也越差。
肝癌細胞（左）和肝癌干細胞（右）的形態區別，體外培養的肝癌細胞呈現貼壁、鋪展生長， 細胞骨架 F-actin 呈絲狀排列，而癌干細胞呈現球形、 懸浮生長，細胞骨架 F-actin 呈點狀排列
特別值得一提的是，2003年Al-Hajj等在研究中證實只需要100個癌癥干細胞就能夠通過移植導致嚴重聯合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠形成腫瘤。
2018年，Carl H. June團隊和J. Joseph Melenhorst等在《NATURE》上發表了一個CAR-T細胞治療后復發的臨床案例，原本應該修飾T細胞的“CAR”竟然與白血病細胞結合，并且“CAR-腫瘤干細胞”在患者體內復制，最終引發ALL復發，這也直接證實了人體存在腫瘤干細胞。
腫瘤干細胞的起源：
關于腫瘤干細胞的起源還有爭議。
原發腫瘤微環境：原發性腫瘤中的癌細胞被復雜的微環境包圍，該微環境由許多細胞組成，包括血管內皮細胞、癌癥相關的成纖維細胞、淋巴細胞、嗜中性粒細胞、MSCs、巨噬細胞、癌癥干細胞和周細胞。
一種理論認為，腫瘤干細胞起源于正常的干/祖細胞，在許多組織中，干細胞是存活最久的細胞，同樣，基因突變也是積累最多的，一旦環境改變或遭遇基因突變，這些細胞就獲得產生腫瘤的能力，一些干細胞在細胞特性、表型、功能甚至細胞表面標記方面與正常干/祖細胞相似。
現在更普遍的一種理論認為，腫瘤干細胞起源于正常體細胞，通過遺傳和/或異型改變獲得干細胞樣特征和惡性行為。早在2004年香山科學會議上，中山大學曾益新教授（現任國家衛健委副主任）首次提出腫瘤細胞的一個重要特點是基因組不穩定，從而部分腫瘤細胞具備了類似干細胞的表型，能耐受放化療，成為復發和轉移的“種子”----即腫瘤干細胞。Mani等人（下圖）更進一步通過研究證明腫瘤細胞通過上皮-間質轉化(EMT)獲得干細胞樣特征，他們對永生化人乳腺上皮細胞(HMLEs)進行EMT誘導從而使其獲得干細胞標記的表達，并證實這些細胞形成乳腺球的能力增強。
手術放化療無法剿滅腫瘤干細胞
隨著對腫瘤干細胞研究的逐步深入，人們發現腫瘤干細胞不僅是惡性腫瘤的啟動細胞，而且具有侵襲、轉移和放化療抵抗特性，在癌癥轉移、復發中起關鍵作用。現有的抗癌措施無法針對腫瘤干細胞發揮有效作用，這是導致臨床治療失敗、腫瘤轉移 / 復發及預后不良的根本原因。
腫瘤干細胞一個顯著的特點是能抵抗傳統化療和放療。常見的耐藥機制包括ABC轉運蛋白表達增加、低活性氧（reactive oxygen species，ROS）狀態、抗凋亡途徑激活和DNA修復系統激活等。
以化療為例，化療藥物以快速分裂細胞為靶點，然而腫瘤干細胞在化療期間可處于生長周期靜止或者休眠狀態，因此化療藥物無法殺傷這部分腫瘤細胞。同時，化療藥物造成局部腫瘤微環境的改變還會進一步刺激腫瘤干細胞內信號通路激活，導致腫瘤惡化速度加快，甚至促進非穩定癌細胞的“干細胞化”，從而致使腫瘤復發與惡化。
在手術治療中也有發現，手術后一天至一個月內，癌細胞向肝、腦、肺等的轉移速度比手術前不是減慢了，而是加快了10倍不止。
有研究者質疑對患者采取手術切除腫塊和放療化療是否合理，因此，臨床上評估腫瘤治療反應和預后的最重要的臨床指標可能不是絕對腫瘤大小，而是治療后剩余腫瘤干細胞的絕對數量。
腫瘤干細胞靶向治療
二十年來，人們對干細胞、腫瘤細胞和腫瘤干細胞之間關系以及癌癥發生發展的新認識，使癌癥研究進入了一個新的里程碑。科學家們指出了一種全新的抗癌策略---腫瘤干細胞靶向治療。
抑制治療或微環境誘導的分化的腫瘤細胞向腫瘤干細胞的表型轉化被認為是根除腫瘤的關鍵挑戰。目前，Notch、WNT、Hedgehog(HH)和Hippo通路是抗癌癥干細胞療法的主要靶點。
具體而言，Notch信號通路是一種高度保守的細胞命運決定通路，其功能涉及癌癥干細胞的表型、血管生成、轉移和腫瘤免疫逃避等；WNT通路的功能與癌癥有明顯的相關性，WNT信號失調在多種癌癥的腫瘤發生中起重要作用；HH信號通路在胚胎發育過程中起著重要作用，其在成人組織中活性異常已被證實與多種實體腫瘤有關；Hippo信號通路發揮著平衡細胞增殖和凋亡能力的功能。
其中，HH信號通路的研究進展走在最前，已有靶向HHt通路的藥物被批準上市。美國FDA分別于2012年、2015年以及2018年批準了3款SMO抑制劑上市，Vismodegib和Sonidegib用于治療基底細胞癌，glasdegib用于治療急性髓系白血病(AML)。
但是也有不少靶向腫瘤干細胞的藥物在臨床試驗中失敗，其中很重要的一個原因是未能正確識別不同狀態下的腫瘤干細胞。在增殖期和靜止期的干細胞中激活的信號通路可能不同，譬如靜止期干細胞不依賴于Wnt信號，那么針對Wnt信號的靶向藥物可能會消除增殖的干細胞，但不會消除靜止期干細胞。
治療失敗的另一個主要原因是這些靶向藥物同時靶向正常干細胞和腫瘤干細胞，如靶向基因方法（例如癌基因MYC）中針對以組蛋白乙酰化（BET途徑）的表觀遺傳調控BET家族為靶點藥物。因此，在某些情況下，最大有效劑量的BET途徑抑制劑可能對正常腸道干細胞和腫瘤干細胞具有同等毒性，導致嚴重的胃腸道毒性。
腫瘤干細胞免疫治療
免疫治療癌癥干細胞的途徑
近年來，隨著PD1、CAR-T等免疫治療的普及，也有更多靶向癌癥干細胞的免疫療法推向臨床試驗階段（如下表）。
這些治療策略包括利用基于抗體的療法刺激腫瘤特異性T細胞、改變免疫抑制腫瘤微環境以及靶向癌癥干細胞表面標志物。如果研究透徹，將會給行業帶來很多新的進展和變化。
癌癥干細胞的在研免疫療法
在一項關于耐藥性非霍奇金淋巴瘤患者的免疫治療中，CD47的抑制性抗體可恢復50%的患者對利妥昔單抗的敏感性，且有36%的患者達到完全緩解。因此，將腫瘤干細胞靶向治療與免疫治療相結合有可能成為徹底根除癌癥的新方法。
不過，腫瘤干細胞在免疫系統很會隱藏和逃避，存在著免疫逃逸的現象，這是免疫療法要攻克的主要問題。
用好間充質干細胞，對抗腫瘤干細胞
非常有必要強調的一點是，腫瘤干細胞與普通干細胞（如間充質干細胞MSC）有著本質上的區別，二者不能混淆。普通干細胞是正常的干細胞，在抗衰老、免疫系統疾病、神經系統疾病治療等方向有著突出貢獻和應用。
目前人類對間充質干細胞和腫瘤細胞之間的作用還不太清晰，一些研究結果也是相互矛盾的，總體而言，間充質干細胞對腫瘤細胞的生長、增殖等生物學行為呈現雙向影響。
有研究認為腫瘤微環境可通過MSC的免疫抑制功能幫助腫瘤細胞逃離免疫監督，促進腫瘤細胞的增殖和轉移。而相反的有研究發現 MSC可通過重塑腫瘤微環境改變基質信號，對腫瘤干細胞形成競爭性抑制，抑制腫瘤細胞的增殖。
但是，非常明確的是MSC有向腫瘤細胞的歸巢能力，這為其成為潛在的抗腫瘤工具奠定了基礎。
在過去幾年中，隨著生物醫學工程技術的迅速發展，基于間充質干細胞的歸巢能力，將其進行改造成能分泌抗腫瘤細胞因子或其他成分，可以有效的將細胞因子或 /和藥物輸送至腫瘤部位。例如攜帶溶瘤病毒的 MSC 可以在體內外殺死腫瘤細胞，實現了有效的抗腫瘤作用。
MSC的癌癥靶向治療策略：由于其腫瘤嗜性，間充質干細胞已被用作遞送抗癌治療的載體。表達自殺基因(例如TK基因)的經遺傳修飾的MSCs已被用于通過誘導細胞死亡在體外和體內有效治療癌癥。此外，可以誘導MSCs表達抗癌蛋白(例如，IL-2或IFN-β)，以產生前藥活化酶或遞送溶瘤病毒和用于腫瘤靶向的活性藥物。同時，間充質干細胞衍生的外泌體也能抑制腫瘤生長。
因此，全面認識正常干細胞和腫瘤干細胞的相互作用和相互影響，將為更好地利用 MSC成為安全有效的抗腫瘤工具奠定重要的理論基礎。
總結
腫瘤干細胞的研究，不僅有助于建立一種新的病理生理學機制來解釋腫瘤對治療的耐藥性，更有可能提高臨床醫生更有效地診斷、預測和治療癌癥的能力，甚至最終找到攻克腫瘤的致命法寶。
也許這就是中國古話說的：“擒賊先擒王”！
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